近日，上海大学生命科学学院、上海大学心血管研究所李进副教授等在Advanced Science发表题为“EIF4A3-Induced Circular RNA CircDdb1 Promotes Muscle Atrophy through Encoding a Novel Protein CircDdb1-867aa” （https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202406986）的研究成果。该工作揭示环状RNA circDdb1促进肌肉萎缩发生的作用和分子机制，并提出抑制circDdb1可以作为防治肌肉萎缩潜在的新方法。李进副教授和肖俊杰教授为共同通讯作者，上海大学为第一完成单位。

肌肉萎缩是衰老、神经损伤、心力衰竭等多种疾病的常见并发症，目前缺乏治愈的方法。目前关于环状RNA（circRNAs）在骨骼肌萎缩中的作用及机制知之甚少。本研究鉴定了一种保守的环状RNA——circDdb1，其来源于编码损伤特异性DNA结合蛋白1（DDB1）的宿主基因，参与调控肌肉萎缩的发生。体内外实验表明，circDdb1在多种类型的肌肉萎缩模型及人类衰老肌肉中，表达显著上调。进一步研究表明，circDdb1的高表达可导致肌肉萎缩。相反，抑制circDdb1可有效阻止由地塞米松、肿瘤坏死因子α（TNF-α）或血管紧张素II（AngII）在肌管细胞中引发的肌肉萎缩，以及去神经、血管紧张素II和固定引起的小鼠肌肉萎缩。研究进一步发现circDdb1可以编码一种新蛋白——circDdb1-867aa，该蛋白通过与真核延伸因子2（eEF2）的Thr56位点结合并增强其磷酸化水平，抑制蛋白质翻译，进而促进肌肉萎缩。此外，作者发现真核起始因子4A3（EIF4A3）是circDdb1在肌肉萎缩中表达升高的上游调控因子。综上，该研究揭示了circDdb1作为肌肉萎缩的重要调节因子，并提出其为潜在的治疗靶点。

该研究工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、上海市启明星等项目的大力资助和支持。并依托上海市工程中心、教育部国际合作联合实验室、上海市“一带一路”国际合作联合实验室完成。来自英国利兹大学和哈佛大学的研究者也参与了该研究。